Antes de la llegada de los españoles, este territorio estuvo habitado por diversos grupos indígenas: los Huarpes (al sur), los Ologastas (al noroeste), los Capayanes (en los valles de Vinchina, Guandacol y Jáchal), los Diaguitas (Valles Cordilleranos).
Los huarpes habitaron gran parte de lo que hoy se conoce como el Valle del Tulúm. Su zona de influencia se extendió a las sierras de Zonda, Ullúm, Villicum y Pie de Palo, y los cerros de Valdivia. Otras zonas de arraigo fueron la de influencia del río Bermejo y de las Lagunas de Guanacache (o Huanacache) y ambas márgenes del río Desaguadero. Se dedicaban a la agricultura y la ganadería. Los grupos se ubicaban en tierras regadas por redes de canales y acequias que ellos mismos construían para garantizaban el riego del maíz, la quinoa, el poroto y la calabaza. Criaban llamas y guanacos para alimentación y transporte. Cazaban guanacos, ñandúes y otros animales pequeños, conservaban la carne charqueada (secada por el sol), por largo tiempo. También recolectaban huevos de ñandú y frutos de chañar y algarrobo. Los capayanes, vivían en la zona de los actuales departamentos de Jáchal e Iglesia, al norte de las poblaciones huarpes. Practicaban la agricultura con apoyo del riego artificial y cultivaban el maíz que guardaban en graneros semisubterráneos. Vivían en poblados, en casas de adobe con techos de palos y pasto. El pueblo Capayán se destacó en la cerámica: fabricaban vasijas de boca ancha con dibujos geométricos. Los Diaguitas ocuparon los valles cordilleranos. Presentaba una cultura muy avanzada, con gran influencia incaica. Sabían hacer canales de riego y acequias en la falda de los cerros para poder cultivar.
En el presente, en territorio sanjuanino hay cuatro comunidades, se trata de las comunidades Sawa cuyo cacique es Sergio Morales y viven en Punta del Agua entre 25 de Mayo y Sarmiento; la Talquenca dirigida por Ariel Carmona, ubicada cerca de la Laguna de Guanacache entre El Encón y Mendoza; Corazón Huarpe representada por Argentina Quiroga, y Esperanza Huarpe, cuyo cacique es Amelia Chirino, viven en Sarmiento cerca de Los Berros. La mayoría trabaja la tierra y cría animales.
En el año 1551 el capitán Francisco de Villagra recorrió la zona de lo que hoy son las provincias de San Juan y Mendoza. Desde ese momento, varios fueron los grupos que exploraron el territorio sanjuanino, enviados por las autoridades de la Capitanía General de Chile, que era una división territorial menor, que dependía del Virreinato del Perú.
El 13 de junio de 1562 Juan Jufré de Loayza y Montese, fundó San Juan de la Frontera, en el valle de Tulúm, por orden de Francisco de Villagra, capitán general de Chile. La ceremonia tuvo pocos testigos: el reducido grupo de españoles que acompañaban a Jufré y algunos indígenas. Se leyó un acta, que fue firmada por algunos de los expedicionarios presentes. El acta de fundación de la ciudad la bautizó San Juan de la Frontera en honor del santo patrono San Juan Bautista.
